Fusket kring Alzheimer

Jag kommer nu att skriva fem ord, som jag vill att du upprepar för dig själv. Är du beredd? Då sätter vi igång. Stol – plånbok – tång – munspel – sax.

Utmärkt. Var nu snäll att upprepa samma ord en gång till, och försök även att lägga dem på minnet. Stol – plånbok – tång – munspel – sax. Vi har nu genomfört en liten del av Montreal Cognitive Assessment (MoCA), ett vanligt screeningtest för demens.

MoCA fick viss uppmärksamhet i juli år 2020, då Donald Trump skröt om att ha fått alla rätt på testet. Om det stämmer så betyder det att presidenten troligen inte har demens – eller åtminstone inte hade det för fem år sedan. Den vanligaste formen av demens är Alzheimers sjukdom. Ett tidigt tecken på alzheimer är en svårighet att skapa nya minnen. En person med begynnande alzheimer kan vanligen upprepa fem ord utan större problem. Men när hon ombeds att upprepa samma ord några minuter senare är de ofta som bortblåsta.

Diagnostiska instrument som MoCA har en del begränsningar. Resultaten påverkas starkt av dagsform och humör. En lätt huvudvärk eller snuva kan lätt kosta patienten ett poäng eller två. Oro över en sjuk anhörig eller en felparkerad bil kan sänka patientens motivation att memorera ord eller rita klockor. Att mäta demens är allt annat än lätt.

Alzheimers sjukdom står i fokus för den nya boken Doctored. Fraud, Arrogance, and Tragedy in the Quest to Cure Alzheimer’s. Författaren, Charles Piller, är en grävande journalist vid Science, en av världens mest ansedda vetenskapliga tidskrifter. I boken granskar Piller forskningsfusk inom demensområdet, vilket visar sig vara långt mer utbrett än någon tidigare anat.

År 1906 beskrev den tyske läkaren Alois Alzheimer ett fall med en kvinna som led av svår minnesförlust, förvirring och personlighetsförändringar. Vid obduktionen upptäckte han två ovanliga patologiska fynd i hennes hjärna: klumpar av protein (så kallad amyloid) och sammanflätade fibrer som vi numera kallar för tangles. Alzheimer föreslog att amyloid och tangles stör nervcellernas funktion och orsakar de symtom som kännetecknar sjukdomen som bär hans namn.

Hypotesen att amyloid spelar en central roll i Alzheimers sjukdom dominerar fortfarande inom forskarvärlden och ligger till grund för flera stora satsningar från läkemedelsbolagens sida. Charles Pillers bok fokuserar på ett halvdussin karaktärer, varav samtliga är forskare inom neurovetenskap. En av dem är Sylvain Lesné, en charmerande fransos med ett vinnande sätt och hår som för tankarna till George Clooney. Tidigt i sin karriär gjorde Lesné en serie viktiga upptäckter som stödde den så kallade amyloid-hypotesen för Alzheimers sjukdom. Lesné verkade ha ”magiska händer” – en term som bland labbforskare beskriver en talang för att producera eftertraktade resultat.

I en banbrytande studie identifierade han ett protein vid namn Aβ*56, som påstods spela en avgörande roll i sjukdomens utveckling. Lesnés artikel publicerades i Nature 2006 och har sedan dess citerats tusentals gånger. Under följande år försökte många andra forskare hitta Aβ*56, men utan Sylvain Lesnés magiska händer visade det sig svårt. Charles Piller, som länge hade följt forskningen om alzheimer, började ana oråd. Han anlitade Matthew Shrag, en ung och idealistisk neurolog, för att granska Lesnés publicerade forskning. Shrag upptäckte snart att många av bilderna av vävnad och proteiner i Lesnés artiklar såg ut att ha retuscherats i Photoshop. Detta gällde inte bara Lesnés mest kända artiklar, utan praktiskt taget alla.

Sylvain Lesné var inte ensam. En annan alzheimerforskare med ”magiska händer” var Hoau-Yan Wang, knuten till läkemedelsbolaget Cassava. Wang hade utvecklat en molekyl vid namn simufilam, som enligt honom kunde minska uppbyggnaden av amyloid hos personer med alzheimer. Cassava utmålade simufilam som en mirakelkur, och såg sin aktiekurs skjuta i höjden. Men vid närmare granskning av Matthew Shrag såg även Wangs bildmaterial ut att ha blivit retuscherat.

Matthew Shrags fynd välkomnades inte av någon. När en forskare gör en banbrytande upptäckt flockas kollegor ofta för att samarbeta. Sedan sin artikel i Nature år 2006 hade Sylvain Lesné etablerat samarbeten med flera av USA:s ledande alzheimerforskare. Om Lesné visade sig vara en bedragare skulle även deras karriärer och forskningsanslag stå på spel.

Lesnés arbetsgivare vid University of Minnesota lovade att utreda frågan om de manipulerade bilderna. Men tiden gick, och ingenting hände. Desto större blev dramatiken kring Hoau-Yan Wang och Cassava. När rykten om fusk började spridas på nätet rasade Cassavas aktiekurs, och upprörda aktieägare hotade att stämma såväl bolagets styrelse som Matthew Shrag. Intrigen tätnade ytterligare när en Cassava-anhängare anklagade Shrag för att själv ha manipulerat bilder i två av sina tidiga artiklar. Vid en närmare granskning upptäckte Shrag till sin fasa att anklagelserna stämde. Men manipulationen var inte hans egen, utan kunde spåras till hans akademiska handledare Othman Ghribi, som 20 år tidigare hade tagit Shrag under sina vingar.

I bokens mest gripande kapitel blir den rättrådige Matthew Shrag tvungen att anmäla sin gamle vän och mentor för forskningsfusk, och därmed ödelägga hans karriär och rykte. Under bokens lopp upptäcker Piller och Shrag en epidemi av fusk inom forskningen på alzheimer. I de flesta fall har manipulationen syftat till att bestyrka den så kallade amyloid-­hypotesen.

Att amyloid spelar något slags roll i sjukdomen är de allra flesta överens om, men hur orsakssambanden ser ut är inte uppenbart. Nästan alla med mässling har utslag, men det betyder inte att utslag orsakar mässling.På senare år har två läkemedel mot alzheimer – Aduhelm och Leqembi – lanserats med pompa och ståt. Båda preparaten är syntetiska antikroppar, riktade mot amyloid. Att de minskar mängden amyloid i hjärnan är tydligt, men effekten mot demens är så blygsam att den knappt går att mäta. Därutöver är båda preparaten extremt dyra. Enligt en expert som Piller citerar kostar ett års behandling med Leqembi cirka 90 000 dollar, inklusive vårdbesök och undersökningar. Därutöver är behandlingen knappast riskfri. Amyloid finns inte bara i klumpar mellan celler, utan kan även vara inbakat i väggarna på blodkärl. Att rensa bort dessa lager av amyloid kan försvaga kärlen.

Charles Piller beskriver ett tragiskt fall där en kvinna behandlad med Leqembi drabbades av en massiv hjärnblödning, möjligen orsakad av medicinen. Enligt den obducerande patologen såg det ut som om hennes hjärna hade ”exploderat”.

I Doctored belyser Charles Piller flera problem med den vetenskapliga kulturen, där jakten på positiva och populära resultat är det mest påtagliga. Fusk lönar sig ofta, och risken att avslöjas är liten. Problemen omfattar inte bara universitet och vetenskapliga tidskrifter, utan även de myndigheter som har till uppgift att övervaka läkemedelsindustrin. Det är numera ganska vanligt för inspektörer vid det amerikanska läkemedelsverket FDA att gå vidare till chefsposter vid bolag vars produkter de nyligen har granskat. Offentliga tjänstemän är bara människor, med samma brister som vi andra.

Charles Piller behärskar sitt ämne utan och innan och hans bok går att läsa som en deckare. Författarens bild av den moderna vetenskapen är mörk, men de ­historier han berättar slutar lyckligt, eller åtminstone rättvist. Sylvain Lesné tvingas lämna sin professur och flera av hans artiklar dras tillbaka. Simufilam godkänns ­aldrig av FDA och dess skapare Hoau-Yan Wang åtalas för bedrägeri. Aduhelm och Leqembi finns att köpa, men har båda floppat på marknaden, delvis till följd av dålig ­publicitet.

För svenska läsare har boken på sätt och vis ett glädjande budskap. Det fusk Piller beskriver involverar kända akademiker från hela världen, men svenska alzheimerforskare som Kaj Blennow och Henrik Zetterberg lyser med sin frånvaro. I Sverige håller vi ännu flaggan högt för vetenskaplig etik. Eller kanske är de ekonomiska incitamenten i vårt land så blygsamma att fusk inte är värt besväret.

Varför fuskas det så mycket om just Alzheimers sjukdom? Problemet kan nog spåras till bristen på effektiv behandling samt en desperat efterfrågan på nya läkemedel från patienter och anhöriga. De mediciner vi idag skriver ut mot alzheimer är gamla och inte så värst effektiva. Svårigheten att objektivt mäta sjukdomens grad och progress erbjuder också goda möjligheter för manipulation och fiffel.

Detta för oss tillbaka till kognitiva tester och de fem ord vi upprepade i artikelns början. Kommer du ihåg vilka de var? Om du inte minns ett enda så kan minnet vara på väg att svikta. I så fall kan jag i förs­ta hand rekommendera nyttig mat, regelbunden motion och mental stimulans i form av korsord och litteratur. Om läkemedel behövs så skulle jag satsa på beprövade sådana, och använda de senaste mirakelkurerna med stor försiktighet. Har man otur kan de få hjärnan att explodera.